Il palazzo edificato nel XII secolo, è certamente uno dei più antichi della città, fu originariamente residenza della famiglia Bonacolsi, primi signori della città prima dell'insurrezione guidata da Luigi Gonzaga che, nel 1328, li spodestò dal potere. Durante la sanguinosa rivolta,Rinaldo dei Bonacolsi, detto Passerino, fu assassinato e il suo corpo venne trasportato a Palazzo Ducale nuova residenza della famiglia Gonzaga per essere mummificato ed esposto in una teca. I Gonzaga governarono la città fino al 1707 rendendo Mantova una delle città più belle ed importanti del Nord Italia La leggenda narra che fu l'ultima duchessa di Mantova, Susanna Enrichetta di Lorena, a disfarsi della mummia gettandola nel lago e attirandosi così la malasorte che diede inizio al declino della dinastia dei Gonzaga.
Palazzo Castiglioni è oggi la residenza privata dei discendenti di Baldassare Castiglione, grande scrittore e diplomatico del nostro Rinascimento.
Autore de “Il Cortegiano”, testo icona del XVI secolo italiano, Baldassare fu membro dell'elite colta e aristocratica dell'epoca. Soggiornò nelle più importanti corti italiane, tra cui quella di Francesco II Gonzaga a Mantova, di Guidobaldo da Montefeltro ad Urbino e di Ludovico il Moro a Milano. Nominato Nunzio Apostolico, fu ambasciatore di Leone X e Clemente VII presso la corte spagnola di Carlo V. Divenne amico di Raffaello, che ne dipinse il ritratto oggi esposto al Louvre accanto alla Gioconda.
La facciata sormontata da merli ghibellini fronteggia Palazzo Ducale, fulcro della vita artistica e politica di Mantova, che sotto la guida dei Gonzaga divenne una delle più splendide corti europee del Rinascimento.
Il palazzo si sviluppa su di un'area di 4000 metri quadrati. La stanza all'ultimo piano della torre ospita un imponente affresco di 8 metri che rappresenta “L'albero della vita”. L'affresco è datato 1300 e costituisce uno dei più antichi esempi di affreschi a tematica non religiosa di tutta Europa.
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